药食两用原料-南非醉茄/睡茄

   睡茄Withania somnifera ( L. ) Dunal 为茄科 Solanaceae睡茄属常绿多年生灌木植物,主要分布于印度、斯里兰卡、阿富汗、巴基斯坦、地中海地区和加那利群岛等地,在刚果和南非等地也有分布。睡茄通常被称作印度人参( Indian ginseng) 、南非醉茄、冬樱桃( winter cherry)和 Ash?wagandha 等。作为印度传统草药,睡茄有悠久的使用历史,因其对多种疾病展现出显著疗效而备受赞誉和关注。睡茄是适应原草药之一,其可通过增强免疫功能来提高机体防御疾病的能力,也能够提高身体抵抗压力的适应力和抗应激反应,增强大脑和神经系统功能,且对性功能和生殖系统也有显著调节作用。睡茄的植物化学成分主要包含睡茄内酯类和生物碱类成分,其中,睡茄内酯是其主要的活性成分。现代研究表明睡茄具有抗压力、抗炎、抗肿瘤、抗抑郁和免疫调节等多种作用。睡茄是著名的传统药物和现代膳食补充剂,目前,在国际保健食品市场已有较高的知名度和销售份额比例。然而,在我国,对睡茄的科学研究、市场开发、产品引进和实际应用等方面均涉及较少。本文基于文献资料介绍了睡茄的传统应用、化学成分、药理活性和安全性评价,以增加对该药食两用植物的了解,为将来产品引进、扩大应用服务于我国人民健康和增进我国与国际保健产品贸易的“经济双循环”提供参考。

1、传统应用

睡茄的药用历史可追溯到吠陀时代(公元前 1500—公元前 600 年),其被多部印度阿育吠陀医学典籍收载,如《揭罗迦本集》 (Charaka Samhita)、《妙闻集》 ( Susruta Samhita)和《八支心要集》 ( Astanga Hridaya) 等。由于睡茄能促进健康和长寿,延缓衰老过程,增加个人抵抗不利环境条件的能力和促进性行为,因此被认为具有强大的壮阳和延长生命的特性 。《揭罗迦本集》 中将睡茄列为补品药,用于治疗各种炎症、消瘦、体弱和神经系统紊乱等。在阿育吠陀医学分支“Rasayana”草药中,睡茄也占据了最突出的位置。据印度阿育吠陀药典记载,睡茄需在冬季采集其干燥成熟根,洗净后切成短片储存,另外,其果实、叶子和种子在传统阿育吠陀系统里能治疗记忆丧失,并作为春药、利尿剂等。除了单用外,睡茄也是许多传统方剂的重要组成成分,常用于小儿消瘦、老年虚弱、风湿、湿疹、白癜风、便秘、失眠、神经衰弱、甲状腺肿等,在阿育吠陀后期的各种书籍中均被记载用作利尿剂、催情剂和滋补剂。用水碾碎睡茄根形成的糊状物可用于减轻关节处的炎症以及局部的痈、溃疡和疼痛的肿胀。此外,睡茄的根与其他草药合用可治疗蛇毒以及蝎子蛰伤。作为主要组成部分的“ Ashwagandharishta”可用于改善歇斯底里症,焦虑、记忆丧失、晕厥等症状,还能增加精子数量。

2、化学成分

睡茄含有的化学成分种类丰富,包括睡茄内酯类成分(包括睡茄内酯苷元类和睡茄内酯苷类)、睡茄内酯类衍生物、生物碱类成分以及其他多种成分,见表 1,部分化学成分结构见图 1。其中睡茄内酯类成分是睡茄的主要活性成分,该类成分结构特点为高度氧化的胆甾烷类型,侧链在C24 位置上多了 1 个甲基,例如 withaferin A,该化合物是从睡茄枝条中分离得到的第一个天然睡茄内酯类成分。《印度药典》2007 年版采用 HPLC 测定withanolide A 和 withaferin A的含量,规定睡茄干燥根中两者总量不得低于 0. 02%。

睡茄植物不同部位化学成分有较大差别。根中含有该植物药理活性所需的大多数活性成分。据报道,睡茄根中生物碱总量为 0. 13% ~ 0. 31%,个别地方记录的质量分数高达4. 3%。睡茄果实含有多种蛋白水解酶、氨基酸、缩合单宁和类黄酮等成分,也含有少量的睡茄内酯类型的甾体内酯。睡茄叶中也含有睡茄内酯类化合物。据报道含有 12种睡茄内酯,5 种未知的生物碱,许多游离氨基酸、绿原酸、糖苷、葡萄糖、缩合单宁和类黄酮等。

研究发现睡茄有不同的化学型。在以色列,有 3 种不同的化学型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ),不同取代模式的睡茄内酯成分被用来区分不同的化学型。化学型Ⅰ主要含有 withaferin A,该类成分特征是 A / B 环中存在 4β 羟基和5,6-β-环氧,侧链 C-20 位上没有羟基;化学型Ⅱ主要含有withanolide D,其结构特征为存在 4β-羟基和5,6-β-环氧,但侧链 C-20 位上有羟基;化学型Ⅲ是在 2 个 C-20 位上有羟基取代的睡茄内酯,如 C17 位 β取代的 withanolide G 和 J,或C17 位 α 取代的 withanolide E 和F。另外,在意大利和印度均发现有类似化学型的睡茄。

3、药理活性

3. 1 抗肿瘤作用  100 μg·mL-1睡茄根、茎和叶的 50%乙醇提取物能够分别抑制多种癌细胞增殖,其中叶提取物效果最好,对人前列腺癌细胞系(PC-3)和人结直肠腺癌细胞(HCT-15)有明显的生长抑制作用。睡茄根粉以剂量 2. 5%和5%饲喂小鼠,能够减缓致癌物诱导的胃和皮肤的癌变。125 μg·mL-1睡茄根醇提取物能促进宫颈鳞状细胞系( SiHa)凋亡。另外不同剂量的睡茄内酯 withaferin A 对人类黑色素瘤细胞、人肾癌细胞( Caki) 和胰腺癌细胞 Pac-1、MiaPaCa和 BxPc3 具有显著的抗癌活性,能够抑制癌症细胞增殖活性,促进癌细胞凋亡。

3. 2 免疫调节活性 睡茄根粉通过抑制补体系统、丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和迟发性超敏反应,对实验性诱导的炎症有免疫抑制作用,其70%甲醇提取物在 5 种不同剂量下均能增强 Babl / c小鼠的免疫调节活性。睡茄乙醇提取物与对照组药物环磷酰胺和环孢素相比,可提高小鼠的体液和细胞免疫,对氧化偶氮甲烷诱导的实验性结肠癌小鼠的白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、免疫复合物和免疫球蛋白水平也有显著影响。

3. 3 心血管保护活性 睡茄根醇提取物(50 mg·kg-1)能够改善异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌坏死,通过调节血流动力学变量,提高抗氧化能力来发挥心肌保护作用,睡茄标准提取物(300 mg·kg-1,含有 1. 5%的睡茄内酯)能够减轻阿霉素诱导的大鼠氧化应激损伤和心脏毒性,发挥心血管保护作用。

3. 4 神经保护活性  5 μg·mL-1的睡茄根甲醇提取物能促进人类神经母细胞瘤 SK-N-SH 细胞生长,口服给药睡茄根提取物(100 mg·kg-1)还可改善四氢吡啶诱导的帕金森大鼠的运动障碍和脑内抗氧化能力,显著降低脂质过氧化水平。睡茄根粉胶囊可显著减少大鼠海马 CA2 和 CA3 亚区退行性细胞,发挥抗应激和神经保护作用。睡茄提取物可增加大鼠脑内皮质毒蕈碱受体含量,提高脑内乙酰胆碱酯酶活性,有利于改善大鼠认知和记忆能力,连续 5 d 口服给药(50 mg·kg-1)可减轻大鼠急性脑再灌注和长期低灌注引起的前脑脂质过氧化,改善氧化指标和组织病理学异常。

3. 5 抗氧化活性 在 DPPH 和脂质过氧化模型中,睡茄叶、鲜根和干燥根能够清除自由基,表现出较强的体外抗氧化活性 。3 种不同剂量的睡茄根提取物( 250、500、750 mg·kg-1)对庆大霉素诱导的肾毒性大鼠模型均有明显的肾保护作用,能够有效降低模型组血浆内升高的尿素和肌酐水平,使肾脏显著恢复。

3. 6 抗压和适应原样活性 睡茄甲醇提取物与其含有的sitoindosides Ⅶ、Ⅷ, withaferin A 成分能够增强吩噻嗪诱导的大鼠大脑三丁酸三丁酯的活性,减少大鼠排便、排尿和血压升高的发生率,表现出显著的抗应激活性。采用冷水游泳应激试验,发现睡茄根粉(100 mg·kg-1) 能够降低应激大鼠血浆皮质酮水平,增加游泳时间,具有明显的抗应激作用。从睡茄根中提取的水溶性睡茄内酯组分具有抗应激活性,能够逆转游泳应激和四氯化碳对小鼠肝功能损伤,对角叉菜胶诱导的小鼠足部水肿具有剂量依赖性的抗炎作用。

3. 7 抗糖尿病作用 分别给予链脲佐菌素和四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠不同剂量的睡茄根和叶提取物,可使其组织蛋白、糖原等生化指标恢复正常,血糖水平降低。

4、安全性评价

作为药食两用物品,睡茄的安全性受到关注,人体试验、动物实验以及致突变、遗传毒性、生殖毒性和药物相互作用实验均有开展,结果没有发现明显的毒副作用,显示睡茄具有较好的安全性。

4. 1 人体安全性试验 通过人体试验确定了睡茄根具有较好的安全性。没有观察到严重的不良事件或任何生命体征、血液和生化变化。偶有轻度至中度的短暂不良反应报道,包括嗜睡、头晕、致幻、眩晕、皮疹和体质量增加等[8,38]。

4. 2 动物实验安全性 急性、亚急性和慢性毒性研究已经确定了睡茄根提取物(水、乙醇或醇水)在动物中具有较好的安全性。然而,腹腔注射睡茄乙醇提取物(100 mg·kg-1)30 d 可以增加雄性大鼠的血红蛋白含量、红细胞计数和酸性磷酸酶活性, 显著降低雄性大鼠的脾脏、 肾上腺和胸腺质量。

4. 3 致突变性、遗传毒性 注射秋水仙碱前 16. 5 h,口服睡茄水提物(60、120、240 mg·kg-1)没有显著增加小鼠骨髓细胞染色体畸变的频率。在 DMB 诱导的仓鼠骨髓遗传毒性模型中,withaferin A 表现出抗基因毒性作用。目前的研究并没有发现睡茄根的任何致突变性或遗传毒性。

4. 4 生殖安全 一项长期研究发现,根水煎液口服给药(250 mg·kg-1)2 种性别的大鼠连续 8 个月能产生更健康的后代,怀孕次数和产仔数与对照组相当。然而,在饲料中添加睡茄根粉(6. 25%)4 周可显著提高血清孕酮、睾酮和黄体生成素水平,显著降低雄性大鼠血清雌激素水平。另一研究显示,连续 7 d 口服给药睡茄根甲醇提取物( 3. 0 g·kg-1),雄性大鼠的性欲、性功能、性活力和阴茎勃起可逆性的显著降低。这提示睡茄根对生育能力和性功能的影响尚不能明确。

4. 5 药物相互作用 睡茄根提取物(甲醇、水醇和水)以及分离的withaferin A、withanolide A、withanoside Ⅳ成分对大鼠和人肝微粒体中 CYP3A4 和 CYP2D6 均无抑制作用。睡茄甲醇提取物对枸橼酸西地那非在大鼠体内的血清药物浓度也无影响。

5、临床研究

目前至少有30 项关于睡茄根的临床研究有报道,研究结果证明了睡茄根的制剂对人类疾病的疗效。

5. 1 精神分裂症 随机、双盲、安慰剂对照试验证实了根提取物治疗精神分裂症的疗效。标准睡茄根提取物治疗精神分裂症患者能降低抑郁单项评分和焦虑抑郁群评分。然而,另一项研究使用根提取物(1. 2 g·d-1)持续 1 个月治疗30 名精神分裂症患者,观察到患者空腹血糖和血清甘油三酯水平显著降低,但精神分裂症临床症状无任何改善。

5. 2 长期压力、焦虑和失眠 一些临床研究报道了根提取物具有改善慢性应激、焦虑和失眠的临床体征和症状的疗效。睡茄根水提取物制剂可改善失眠患者的睡眠效率和质量,减少睡眠潜伏期和焦虑;可改善健康成年人的睡眠质量,降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,显著增加肌肉力量。

5. 3 改善认知能力 随机、双盲、安慰剂对照试验中验证了睡茄根提取物具有改善认知和记忆能力的功效。标准化的根提取物(含 5%的乙醇)治疗受试者(300 mg,每天 2 次) 8周后,与安慰剂相比,能够显著改善即时和一般记忆、逻辑记忆、言语配对、执行功能、持续注意力和信息处理速度。

5. 4 强迫症 随机双盲、安慰剂对照试验中,睡茄根的乙醇提取物显示了对强迫症的疗效。同时使用根乙醇提取物(120 mg·d-1)和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs)治疗30 例强迫症患者,观察到以Y-BOCS(耶鲁-布朗强迫症量表)评分的临床症状得分显著降低。

5. 5 类风湿性关节炎、关节病  2 项非对照试验报道了根粉治疗关节病的疗效。所有急性类风湿性关节炎患者均有改善,然而骨关节炎患者和腰痛患者没有改善。

5. 6 男性不育与勃起功能障碍 很少有临床研究证明睡茄治疗男性不育症的疗效。仅报道了根粉(5. 0 g·d-1)或根水提取物(600~ 775 mg·d-1)可以显著提高不育男性的精液体积、精子数量和形态、精子进行性活力、血清睾酮、促卵泡生成激素、促黄体生成激素和催乳素水平。然而,1 项随机、单盲、安慰剂对照试验报告显示,95 例精神性勃起功能障碍患者服用根粉 60 d 后,勃起功能未明显改善。

5. 7 女性生育力  1 项随机、双盲、安慰剂对照研究报告,25名健康女性口服睡茄根水提物(600 mg·d-1)可显著提高其女性性功能指数(FSFI)总分。

5. 8 适应原性 临床研究发现,睡茄根提取物可以提高健康成年男性的体力、训练适应能力和恢复能力。1 项随机、双盲、安慰剂对照试验显示,接受根水提取物的受试者在卧推运动、伸腿运动中肌肉力量显著增加,手臂和胸部肌肉尺寸增加,睾酮水平显著提高,运动诱导的肌肉损伤减少,体脂百分比下降。其他研究也报道了根提取物治疗可以提高速度、动力、最大耗氧量和神经肌肉协调能力。

5. 9 其他作用 睡茄根粉(2. 0 ~ 3. 0 g·d-1)能够增加健康儿童或轻度营养不良儿童(2 ~ 12 岁)的体质量、血红蛋白浓度、总蛋白、红细胞、头发黑色素水平和左右握把能力。睡茄还能辅助提高二甲双胍治疗 2 型糖尿病[61] 以及癌症患者化疗的疗效。

6、展望

随着对膳食补充剂需求的增加,睡茄产品在国际市场越来越受欢迎。睡茄在亚太地区(北美、日本)、西欧和中东都很流行。欧洲地区,尤其是德国,在植物研究方面的投资最大。在美国市场上,绝大多数的睡茄补品都是通过天然膳食补充剂渠道销售的。睡茄主要以干根、粉末和液体提取物销售。传统上干燥的根和根粉很受欢迎,胶囊等现代剂型也越来越受欢迎。

睡茄在人类历史上使用已经约有6000 年。从其古老的传统应用到现代的各种产品,它已被证明是人类健康的药食两用物品。它在补充剂、提取物、胶囊、粉末等领域的市场潜力巨大且不断增长。药理学研究已经证实了睡茄的许多传统用途,表明其是一种潜在的可治疗多种疾病的药物,特别是焦虑等中枢神经系统疾病,尽管还需要在临床上进一步证实这些效果。关于该植物的作用机制、药代动力学、提取物的不良影响、与临床药物和活性化合物的潜在相互作用等方面的研究,数据仍然有限,特别是在临床上的研究。另外,质量控制和价值链也应该重视。鉴于睡茄对人体健康良好的功效,建议进口相应产品,加强世界主要药食两用物品的交流,助力“双循环”经济的良性发展。同时在我国气候环境比较适宜的地区积极引种该植物,丰富我国药食两用物品的品种,为健康中国建设提供更多的元素。

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